안녕하세요?

셀트리온 주가 뿐만 아니라 나라 전체적으로 혼동스러웠던 2024년 한해가 이제 몇일 남지 않았습니다.

금년 한 해 동안 제 스스로를 돌아보면서 2025 한 해를 멋지게 맞이할 수 있도록 여러가지를 준비하고 있습니다.

(연말이 되니 너무 정신이 없이 바빠서...처음으로 주주간담회 참석을 못하네요 ㅜㅜ 그간 빠져본 적이 없는데 오늘은 참석이 불가할 거 같습니다ㅜ)

2025년에는 대외적으로 트럼프 대통령 취임 전후의 불협화음 (부채한도협상, 관세 추진, 법인세 인하, 방위비 협상 등), 대내적으로 탄핵 정국의 불활실성 고조, 환율 상승, 경기침체 우려 등 불안정한 장세가 그 어느 때보다 나타날 가능성이 높기에 셀트리온의 가치에 대한 무게중심을 잘 잡지 못하면 장기투자하기 어려울 수 있다 생각합니다.

셀동행 주주님들과 어깨동무하면서 서로에게 의지하며 높은 파고가 와도 넘어지지 않고 앞으로 나아가 셀트리온의 도약을 함께하는 멋진 2025년이 되길 진심으로 소망합니다.

오늘은 지난 11월에 World ADC 2024에서 발표된 CT-P70의 포스터 발표 내용에 대해 상세히 말씀 드리고자 합니다.

비록 전임상 발표였지만 정말 훌륭한 데이터 (만약 셀트리온이 L/O를 추진하는 기업이었다면 1상 또는 2상초에서 LO가 나올 자격이 있는)였으며, PDX 및 Monkey 임상 데이터로 판단컨데 1상 또는 2a상의 성공 가능성까지 점칠 수 있는 수준이었다 생각합니다 (셀트리온 주주로서의 객관성 결여라고 생각하실 수도 있으나 아래의 임상결과는 충분히 그럴 가치가 있다 사료됩니다)

CT-P70의 포스터 발표 내용을 이해하시려면 기초지식이 좀 더 필요하시기에...지난 "신약개발 기업으로 가는 길 2 (ADC 치료제 이야기)"을 잠시 요약해 보면...

https://ct2022.com/c/v/9232

1. 이상적인 ADC 치료제란

(1) 항체 (Antibody)는 항원 에피토프에 대한 강한 결합력, 낮은 면역원성 (인간항체)을 보여주며 세포내로 내재화(Endocytosis)가 용이해야 하며

(2) 약물(Payload)는 약물의 MTD(최대허용용량), Therapeutic window(치료범위)가 우수하고 side effect가 최소화 되어야 하며, 특히 세포막 투과성 확보 여부에 의한 방관자 효과(Bystander Killing Effect) 가능한 Payload가 대세가 되고 있으며,

(3) 링커 (Linker)는 혈장내 안정성이 확보되어야 하며 적합한 조건에서 표적세포로 약물 방출 가능해야 하는데... 이를 위해 "안정적 DAR 확보"하고, "순차절단" 및 "친수성 강화"된 Cleavable Linker로 개발되고 있습니다.

2. 현재 ADC 시장을 석권하고 있는 엔허투 (Trastuzumab deruxtecan)는 trastuzumab(항체) + Cleavable linker (절단형링커) + deruxtecan (페이로드)로 개발되었는데

(1) Antibody는 HER2 타켓 유방암 치료제로 개발된 "trastuzumab" 사용하고 있으며

(2) Payload는 탁산(taxane) 대비 독성이 낮은 DXd라는 Topoosomerase I Inhibitor (국소이성질화 효소 I 저해제)를 사용하였는데..소수성이 커서 세포막을 투과하여 주변 종양 세포에도 영향을 미치는 bystander effect를 나타냄 (엔허투의 가장 중요한 특징)

(3) Cleavable linker는 세포독성 최소화를 위해 DAR를 8개 정도로 높였고 CGFG 기반의 친수성 링커를 통해 혈장내 안정성을 확보하여 3주 가량의 반감기 확보하였음

3. 셀트리온은 엔허투 이상의 기술을 확보하기 위해 강점이 있는 기존 항체기술력의 베이스 위에 피노바이오의 ADC 링커-페이로드 플랫폼 'PINOT-ADC™' 등을 접목하여 오랜 기간 ADC 치료제 개발을 준비해 왔습니다. 이에 예측되는 ADC 개발 방향을 아래와 같이 예상해 보았습니다.

(1) 항체는 국내 ADC 개발 회사중 유일하게 자체 개발/ 엔지니러링 된 항체를 사용할 것이며...[ 기보유 Trastuzumab (HER2 항원), Rituximab (CD20 항원) 또는 신규개발 Sacituzumab (TROP2 항원)을 예상]

(2) Payload는 피노바이오의 피노테칸 (Camptothecin계) 기술을 채택하여 개발된 Drug를 사용하였을 것이고 (암세포 증식 관여 효소 저해+ 암세포 사멸 방해 단백질 억제의 이중기전 등)

(3) Linker는 피노바이오의 친수성을 획기적으로 증대한 "순차절단 Cleavable Linker"을 더해 최적화된 ADC 치료제를 추구할 것으로 판단됨

--------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------

위의 배경 지식을 가지고...지난 11/6일 발표된 아래의 ADC 신약발표 관련 기사를 다시 한번 살펴 보신다면 다른 느낌이실 수 있습니다 (11/6일 꼴랑 400원 오르며 시장은 무시했습니다)

---------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------

셀트리온은 지난 4일부터 7일까지 열리는 ‘World ADC 2024(이하 월드 ADC)’에 참가해 개발 중인 항체-약물접합체(ADC) 신약 파이프라인의 개발 성과를 처음 공개했다고 6일 밝혔다.

월드 ADC는 전 세계에서 1,200여 명 이상의 전문가와 산업계 관계자가 모이는 세계 최대 규모의 ADC 콘퍼런스로, 올해는 나흘 간의 일정으로 미국 샌디에이고에서 개최된다. 셀트리온은 5일(현지시간) 오후, 현재 개발 중인 2종의 ADC 신약 파이프라인 ‘CT-P70’과 ‘CT-P71’의 비임상 연구 결과를 발표해 많은 참가자들로부터 주목받았다.

이번에 공개된 CT-P70은 비소세포폐암(NSCLC) 등 고형암을 대상으로 하는 ADC 치료제로, 암세포에서 활성화되면 종양의 성장을 유발하는 ‘cMET[1]’를 표적으로 삼는다. CT-P70은 시험관 및 생체 내 cMET 발현 폐암·위암에서 종양 억제에 효과를 보였으며, 독성 시험에서도 충분한 안전성을 확인했다. 특히, 기존 MMAE[2]페이로드(Payload, 세포독성항암제) 기반의 경쟁 ADC 약품과 비교해서도 상대적으로 우수한 치료 효과를 확인했다.

이날 함께 공개된 CT-P71은 방광암을 비롯한 고형암 치료를 타깃으로 개발 중인 ADC 치료제로, 종양에서 관찰되는 넥틴-4(Nectin-4)을 표적으로 한다. CT-P71은 비임상 연구에서 방광암·유방암·폐암의 종양 억제에 효능을 나타냈고, 독성시험에서 우수한 안전성을 보였다. 특히 기존 넥틴-4 표적 ADC에 비해 보다 개선된 치료 옵션의 가능성을 나타냈다.

셀트리온은 ADC 신규 파이프라인의 효능 및 안전성을 확인한 만큼, 빠른 시일 내 임상 시험에 돌입해 같은 기전의 치료제 중 가장 우수한 효과를 자랑하는 ‘베스트인클래스(Best in class)’ 신약 개발을 완료한다는 전략이다. 현재 확보된 ADC 플랫폼의 가능성을 토대로 다양한 암종을 타깃으로 후속 ADC 파이프라인 개발에 속력을 내 치료제 영역 확대에도 적극 나설 방침이다. 이번에 공개한 2종의 ADC 치료제 시작으로, 후속 ADC 치료제와 다수의 신약 파이프라인을 순차적으로 공개할 계획이다.

셀트리온은 20여 년간 축적한 항체 관련 R&D 기술과 자체 보유한 항체를 바탕으로 ADC뿐 아니라 다중항체 등 신약 개발에 속도를 내 신약 개발사로 거듭난다는 전략이다. 이를 위해 오픈이노베이션(개방형 혁신)을 통한 개발은 물론 자체 플랫폼 기술을 활용한 신약 개발도 적극 추진해 신약 파이프라인을 빠르게 확장할 예정이다.

이번에 월드 ADC에서 공개한 신규 파이프라인은 오픈이노베이션을 통해 발굴한 ADC 전문기업 피노바이오의 ADC 플랫폼인 ‘PBX-7016’이 활용됐다. 해당 플랫폼 기술은 양사가 협력 개발한 페이로드 ‘캠토테신 유도체’를 통해 혈액 내 안정성을 높이는 친수성(Hydrophilicity)을 강화하고 종양에 대해 우수한 항암 효력을 갖춘 것이 특징이다

-------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------

<'CT-P70’과 ‘CT-P71' 중요 포인트를 살펴보시면>

(1) 우선 가장 눈에 띄는 대목은... 자체 개발 항체 이기는 하나 타겟 항원이 제가 예상한 항원이 아닌 cMET 및 Nectin-4를 타켓으로 하는 항체를 개발했다는 점입니다. 이게 어떤 의미일까요?

- 이미 기개발되어 있는 항체 (HER2, CD20 타켓) 보다 시장규모가 매우 크나 아직 최종 승자가 없거나 개발 라이벌사가 적은...한마디로 성공시 Potential이 큰 타켓항원 항체를 개발했다는

의미입니다.

Abbvie, Novatis, Merck 등 글로벌 바이오텍과 맞짱을 뜨는 승부사 거인 서회장님다운 도전정신이 느껴지는 결정이라 생각합니다 (쫄보인 저는 기개발 항체를 우선 예상했으니 부끄럽습니다 ㅎ)

- 비소세포폐암(NSCLC), 위암, 방광암, 유방암 등 다양한 고형암으로 확장가능한 ADC 치료제로, PoC 임상 성공시 엄청난 셀트리온의 영토가 생길 수 있습니다.

(2) 피노바이오의 ADC 플랫폼을 활용하여 페이로드 ‘캠토테신 유도체’를 통해 혈액 내 안정성을 높이는 친수성(Hydrophilicity)을 강화하고 우수한 항암 효능을 확보했음을 확인하실 수 있습니다

--------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------

World ADC 2024에서 발표된 'CT-P70’과 ‘CT-P71' 포스터중 오늘은 우선 "CT-P70" 포스터를 저와 함께 천천히 살펴 보시죠. (과연 400원만 올라야 하는 신약가치인지)

(아래 내용이 길고 어렵습니다만...앞으로 ADC 신약이야기가 계속 나올 것이기에...장투하고자 하시는 주주님이시라면 시간되실 때 천천히 정독해 주시면 좋을 듯합니다. 또한 셀트리온 개인주주 입장에서 쓴 내용으로 객관성을 고려하여 읽어봐 주셨으면 합니다 ; 물론 저는 제 의견이 옳다고 생각합니다 ㅎ)

1. c-Met 개념 및 CT-P70 소개

(번역) c-Met은 수용체 티로신 키나아제(RTK)로서, 비소세포폐암(NSCLC)을 포함한 다양한 고형암의 진행/전이 과정에서 중추적인 역할을 합니다.

"Telisotuzumb vedotin" (아마도 Abbive의 ADC일 것으로 추정됨) 은 현재 임상 평가중인 항 c-Met ADC로, c-Met 발현 종양을 타겟하여 세포 독성 물질인 모노메틸 오리스타틴 E(MMAE)를 전달하는 능력이 입증되었습니다. 하지만 MMAE 기반 치료법의 약물 저항 메커니즘, 제한된 페이로드 효율 및 고유한 높은 독성으로 인해 새로운 치료적 접근 방식에 대한 연구가 시작되었습니다

=> (개인의견) c-Met은 HGF(간세포성장인자)와 결합하여 이중체를 형성하는 세포막에 위치한 원발암유전자 RTK (Receptor tyrosine kinase)로, 많은 암종에서 과발현 및 비정상적 조절로 암의 성장, 이동, 침습, 전이, 신생혈관 형성 등 암 관련 기작에 전반적으로 관여하는 주요 인자이며, HER2,EGFR 등의 다른 RTK의 신호를 증폭시키는 역할을 하여 항암치료의 타켓으로 주목 받아왔음

하지만, c-Met은 정상세포에도 존재하기에 c-Met 표적 억제제의 경우 잠재적 독성의 가능성으로 개발이 쉽지 않아 EGFR, HER2, AXL 등의 다른 Bio-marker에 비해 개발이 경쟁약물이 적은 타켓임

위에서도 잠시 언급했지만 셀트리온이 이미 개발된 HER2 또는 CD20 등의 타켓보다 c-Met ADC 를 우선 개발하는 이유는...무엇보다도 "성공시 Potential이 매우 큰 분야" 이기 때문임

예를 들면...NSCLC 23년 기준 8조원 매출의 블록버스터 치료제 타그리소(Tagrisso ; Osimertinib)는 상피세포 증식 인자인 EGFR 저해 표적치료제인데 1차 치료 투약환자의 약 17%, 2차 치료 투약 환자의 50%가 MET 돌연변이로 인한 내성을 보이고 있는데...이는 매번 약 15만명 정도의 내성환자가 발생하고 있고, MET 돌연변이중 Exon 14 skipping 외 Amplification(증폭) 및 Overexpression(과발현)에 승인된 약물은 없는 상황임

또한, c-Met은 NSCLC 이외에 위암, 선암 등 다양한 고형암에서 과발현 등이 나타나 이를 타켓으로 하는 ADC는 확장성이 매우 큰 분야임

(출처 : Role of c-Met/HGF Axis in Altered Cancer Metabolism, Springer Nature)

(번역) CT-P70은 현재 개발중인 차세대 항 c-Met ADC로서, telisotuzumab과 동일한 Fab 영역을 공유하며, c-Met 발현 세포에 대한 표적 인식이 가능한 치료제입니다,

CT-P70은 (피노바이오의 기술인) PBX-7016으로 고유하게 엔지니어링되었는데... 이는 약물항체비율(DAR)가 대략 8 정도인 말레이미도카프로익-GGFG 링커를 통해 접합된 새로운 캄토테신계 치료제입니다.

CT-P70은 MMAE 기반 ADC들과 연관된 한계점들을 극복하고, NSCLC(비소세포폐암)을 포함한 다양한 cMet 발현 고형암 환자들에게 최고의 치료옵션을 제공할 것을 기대합니다.

=> (개인의견) CT-P70은 지난 글에서 말씀 드렸듯이 블록버스터 엔허투를 능가할 수 있는 다양한 장점을 지닌 피노바이오의 PBX-7016 플랫폼 기술을 활용하고 있음을 확인하실 수 있음

2. 항체 결합 친화력 평가 (In Vitro)

(여기부터는 위 이상적 ADC 치료제 등의 위 배경지식을 비교해 보시면서 읽으시면 느낌이 더 와 닿으실 수 있습니다.)

(번역) 재조합 인간 (단백질) 및 사이노몰구스 원숭이의 c-Met에 대한 CT-P70과 CT-P70-mAb의 결합 친화력은 ELISA와 BLI 측정 모두에서 유사한 결과를 보여주었으며, 이는 링커-페이로드의 결합이 결합 친화력을 변화시키지 않는다는 것을 확인시켜줍니다.

CT-P70-mAb와 CT-P70의 인간 또는 사이노몰구스 원숭이 c-Met 결합 특성.

(A와 B) CT-P70-mAb와 CT-P70이 재조합 단백질에 결합하는 것을 ELISA로 측정했습니다.

(C) CT-P70-mAb와 CT-P70의 결합 친화력은 OctetRED96 기기를 사용하여 측정했습니다. 항-His 프로브를 사용한 재조합 단백질 고정화는 100에서 3.1 nM까지의 2배 연속 희석 범위를 사용했습니다. 결합 친화력(KD), 결합 상수(Kon) 및 해리 상수(Koff)가 제시되어 있습니다.

=> (개인의견) 재조합 인간 단백질 (왼쪽 그림 A) 및 사이노몰구스 원숭이(오른쪽 그림 B)의 c-Met에 대한 ELISA와 아래표 BLI 측정 모두에서 CT-P70과 항체 CT-P70-mAb (c-MET 결합항체 telisotuzumab 추정)의 결합 친화력이 유사함을 확인할 수 있습니다. 이상적 ADC에서 말씀 드린 것처럼 ...항체가 항원 c-MET에 결합친화력이 우수해야 하고 페이로드를 링커로 결합한 ADC도 단일 항체와 유사한 결합친화력을 보인다 것은 매우 중요한 것입니다.

(ELISA는 Enzyme Linked Immunosorbent assay의 약자로 항체에 효소를 결합시켜 항원-항체 반응을 확인하는 방법이며,

BLI는 Bio-layer interferometry의 약자로 Octet 장비로 빛의 간섭 현상(BLI) 원리를 이용하여 바이오센서(소모품) 끝에 결합하는 단백질 층 두께 변화를 빛의 간섭 정도로 측정하는 방식입니다.

결합 친화도 (affinity)로서 상호 작용의 강도를 직접 측정하는 값을 평형 해리 상수 (equilibrium dissociation constant) KD 라고 하는데, 특히 바이오 분자간 생물학적 상호작용을 측정하는 데 유용하며 KD 수치가 작을수록 표적에 대한 리간드의 결합 친화도가 커지는 것을 의미합니다.

분자 상호 작용의 결합/ 해리 동역학 (kinetics)에 대한 독립적인 정보를 제공하는 변수로... 결합 속도 상수 (association rate constant) Kon, 해리 속도 상수 (dissociation rate constant) Koff 라고 합니다.

해리 속도 (koff)는 약물이 표적 리간드에 얼마나 오래 결합하는지 (표적 체류 시간) 알려주기 때문에 특히 중요한데... 해리 속도 상수 값이 낮을수록 해당 약물의 투약 빈도를 낮출 수 있는 있습니다.)

내용이 어려우니 ( ) 부분은 Pass please!!

3. 세포 내재화 평가 (In Vitro)

(번역) CT-P70은 암세포 표면의 c-Met에 결합한 후 세포 내재화가 진행됩니다.

그림3. NCI-H1975 세포에서 c-Met 수용체 내재화의 정량화. 세포를 CT-P70으로 표지된 Incucyte FabFluor (싸토리우스의 광학 세포분석 솔루션임)-pH 적색 항체 4ug/ml와 함께 2시간 동안 배양했습니다(1:1 분자 비율). 시약으로 표지된 항체 내재화 후 엔도솜 및 리소좀 루멘 (광량단위)의 산성 환경에서 시약의 적색 형광 강도가 크게 증가합니다. 37℃에서 0시간 동안 배양 시작 직후(왼쪽)와 48시간 배양 후(오른쪽)에 촬영된 형광 이미지가 표시됩니다. 스케일 바 = 200 ㎛. 배율 x10

=> (개인의견) 싸토리우스의 광학 세포분석 솔루션인 "Incucyte® FabFluor"는 살아있는 세포를 관찰 탐색하면서 이미지를 얻고, 이를 특정 알고리즘 을 통해 자동으로 분석하여 이에 대한 정량화가 가능한 분석 시스템입니다. Incucyte®을 활용하여 NCI-H1975 세포에서 CT-P70이 c-Met 수용체에 잘 내재화 되는지를 시간이 경과함에 따라 적색 형광 강도를 시각 및 수치화해서 확인할 수 있는데, 위 그림을 통해 에서 보시듯이...24시간후 세포내재화의 형광색이 크게 증가되어 있음을 확인할 수 있습니다.

참고로 NCI-H1975 는 비소세포성 폐암이 있는 비흡연 여성의 폐에서 분리된 상피 형태를 보이는 세포주로, 본 실험의 주타켓 질환이 가장 Potential이 큰 비소세포성 폐암 (NSCLC ; 폐암의 약 85% 원인 추정)이기에 채택된 세포주임

4. 독성 평가 (In Vitro)

(번역) CT-P70과 벤치마크-ADC 모두 다양한 암세포주에서 cMet을 표적으로 하는 특이적 활성을 보였으며, CT-P70의 항종양 효능은 MMAE 기반 ADC보다 열등하지 않습니다.

그림4. 인간 암 세포주에서 c-Met의 다양한 발현 수준을 가진 CT-P70의 시험관 내 세포 독성.

세포는 CTP70, CT-P70-mAb, 벤치마크-ADC, 벤치마크-mAb, 이소타입-PBX-7016 및 각 페이로드(PBX-7016 또는 MMAE)로 6일 동안 처리되었습니다.

세포 생존율은 제조업체의 지침에 따라 셀 카운팅 키트-8(CCK-8)을 사용하여 결정되었습니다. 결과는 최소 세 번의 개별 실험을 중복하여 수행하여 얻었습니다.

=> (개인의견) 그림4는 암종별 c-MET 발현도에 따라 아래와 같이 다양한 인간 세포주들의 생존활성도를 CT-P70와 CT-P70-mAb, 벤치마크-ADC, 벤치마크-mAb, 이소타입-PBX-7016 및 각 페이로드(PBX-7016 또는 MMAE)의 각각의 독성 농도를 증가시키며 비교 실험한 것입니다.

SNU-5 : adenocarcinoma (선암), EBC-1 : Lung squamous cell carcinoma (폐 편평세포암), Hs746T : Gastric adenocarcinoma (위 선암), SNU-620 : adenocarcinoma, metastatic (선암, 전이암)

MKN-45 : Gastric adenocarcinoma (위 선암), HCC-827 : Lung adenocarcinoma (폐 선암), HT-29 : Colon adenocarcinoma (대장 선암), NCI-H1975 : Lung adenocarcinoma (폐 선암),

NCI-H1573 : Lung adenocarcinoma (폐 선암), NCI-H358 : Minimally invasive lung adenocarcinoma (최소 침습성 폐선암), HCT-116 : Colon carcinoma (대장암)

SW480 : Colon adenocarcinoma (대장 선암), SNU-1 : Gastric adenocarcinoma (위 선암)

"벤치마크-ADC"는 Abbive의 ADC인 "Telisotuzumb vedotin"으로 추정되는데, Payload로 "모노메틸 오리스타틴 E(MMAE)"를 채택했는데.. 23년말에 발표된 NSCLC 질환에 대한 LUMINOSITY 임상2상까지의 결과는 ORR 23~35% (22년 ASCO 발표 24.1%~55.2% 대비 저조), PFS 5.7개월 및 MMAE 기반 치료법 특유의 약물 저항 메커니즘, 제한된 페이로드 효율 및 고유한 높은 독성 등의 단점 등을 나타내며 아쉬운 결과를 보여주었습니다. 이에 셀트리온이 전략적으로 Abbive의 ADC인 "Telisotuzumb vedotin"를 벤치마크로 채택한 거로 판단됩니다. (Abbive와 맞짱 선택^^)

눈여겨 보실 부분은 "초록라인 -●- CT-P70"과 "붉은라인 -▲- 벤치마크-ADC"의 생존활성도 차이가 중요한 데...

제일 윗 줄 부터 c-MET 발현도가 상대적으로 큰 "SNU-5, EBC-1, Hs746T, SNU-620 , MKN-45, HCC-827" 까지는 CT-P70과 벤치마크-ADC" 가 큰 차이를 보이지 않다가...

c-MET 발현도가 상대적으로 작아지는 HT-29, NCI-H1975, NCI-H1573, NCI-H358), HCT-116, SW480 는 벤치마크-ADC는 암세포 사멸에 활성을 보이지 않지만 CT-P70은 분명한 사멸 효능을 보여 주고 있음을 확인하실 수 있습니다. 또한, 제일 마지막의 c-MET Nagative 세포주인 SNU-1에 대해서는 CT-P70도 효능이 나타나지 않아 분명 c-MET binding에 따른 페이로드 효능임을 입증하고 있습니다.

또한, 벤치마크 대비 분명한 효과를 보이는 암세포주가 주로 lung adenocarcinoma (폐 선맘) 계열이기에...기사에서 보신 것처럼 CT-P70이 "비소세포폐암(NSCLC)" 이 대표 타켓 질환임을 발표한 것이라 사료됩니다.

(지금까지는 실험실내 세포주 실험이었으나 이하 실험은 생체 실험 결과입니다)

5. 세포주 이식 쥐 (CDX) 모델에서의 CT-P70의 항암효과

(번역) CT-P70은 cMet 과발현 세포주 유래 위암(Hs746T; METex14 결손) 및 비소세포폐암(NCI-H441) 이종이식 마우스 모델에서 큰 종양 감소를 보였습니다.

➢CT-P70의 항종양 활성은 동일한 용량 수준에서 MMAE 기반 ADC(DAR 3.1)와 비슷하거나 더 높았습니다.

그림5. cMet 발현 세포주 유래 이종이식 마우스 모델에서 CT-P70의 생체 내 항종양 효능은 Hs746T(위암) 및 NCI-H441(폐암)로 확립되었습니다. 암컷 BALB/c 누드 마우스는 종양 세포가 있는 오른쪽 측면에 피하 접종을 받았습니다. 시험 대상 개체들은 평균 종양 부피가 150-200 mm3에 도달한 시점(화살머리)에 투여되었으며, 이는 0일째로 지정되었습니다. 데이터 포인트는 그룹 평균을 나타냅니다

=> (개인의견) 단일세포주를 이용한 CDX (cell line-derived-xenograft)는 암세포를 분리하여 인위적으로 계대 배양하는 방법으로 배양된 세포를 실험쥐에 이식하는 방식으로, 많은 양의 세포를 쉽게 인위적으로 계대 배양 가능하여 전임상에서 많이 채택되는 방식입니다. (하지만, CDX는 배양된 세포를 이식하게 되어....암 조직 주변의 혈관과 기질이 포함되지 않게 되는데, 이는 환자마다 다를 수 있는 종양의 이질성이 상실된 임상 결과값이 나올 수 있는 한계가 있는 실험방법임)

그림5를 살펴보실 부분도 역시 CT-P70과 벤치마크 ADC의 효능 차이이신데.... 위암 세포주 Hs746T (왼쪽) 와 c-Met 발현도가 중간정도인 비소세포폐암 세포주 NCI-H441 (오른쪽) 가 각각 이식된 T 세포 결핍 BALB/c 누드 마우스의 평균 종양 부피가 150-200 mm3에 도달한 시점에 CT-P70, 벤치마크 ADC 등을 투여하여 효능을 비교해 본 것입니다.

(그림 왼쪽) c-Met 발현도가 높은 위암 세포주 Hs746T의 종양부피가 벤치마크 ADC 1mg에는 계속 증가한 반면 CT-P70 1mg에는 대략 13일차까지는 감소함을 확인할 수 있으며,

종양부피가 벤치마크 ADC 3mg에는 대략 10일차까지 소폭 감소하다 다시 증가세로 전환된 반면 CT-P70 3mg에는 최초 투여시부터 확연히 줄어들기 시작하다 대략 27일차에는 완전관해 되었음을 확인할 수 있습니다.

(그림 오른쪽) c-Met 발현도가 중간정도인 비소세포폐암 세포주 NCI-H441의 종양부피가 벤치마크 ADC 0.3mg 투여에도 계속 증가한 반면 CT-P70 0.3mg에는 대략 16~17일차까지는 소폭 감소하다 증가세로 전환됨을 확인할 수 있고,

벤치마크 ADC 1mg에는 대략 20일차까지 소폭 감소하다 증가세로 전환되었고 벤치마크 ADC 3mg에서야 비로서 날짜가 경과됨에 따라 종양부피가 조금씩 줄어드는 모습이 나온 반면

CT-P70 1mg와 CT-P70 3mg 모두 투여시부터 종양부피가 확연히 줄어들었으며 특히 CT-P70 3mg에 더 크게 반응하는 용량의존적 모습이 나타났습니다.

이로서 위 CDX 실험에서 확인할 수 있는 점은

(1) CT-P70이 벤치마크 ADC 대비 위암세포주 및 비소세포폐암 세포주 모두 항암효과가 더 우월하게 나타났으며

(2) c-Met 발현도가 높지 않은 암에서도 그 효과가 더 확연히 차이가 나타났고, 용량의존적 임상결과로 CT-P70의 효능이 입증되었으며

(3) 위암세포주 Hs746T에서 보다 비소세포폐암 세포주 NCI-H441에서 벤치마크 대비 확연히 우월한 결과값이 나타났습니다.

=>이로서 비소세포폐암이 CT-P70최우선 임상타겟이 될 가능성이 높습니다

6. 환자유래 암세포 이종이식 쥐 (PDX) 모델에서의 CT-P70의 항암효과

(번역) CT-P70은 MMAE 기반 ADC에 반응하지 않는 폐암 PDX 모델(각각 H-score 179 및 105)을 발현하는 cMet에서 큰 효능을 보였습니다

그림6. LU-01-0439(NSCLC, H-점수 179) 및 LU-01-1004(NSCLC, H-점수 105)로 확립된 cMet 발현 PDX 마우스 모델에서 CT-P70의 생체 내 항종양 효능. 수술로 절제된 임상 종양 샘플을 면역 결핍 마우스에서 10회 이하로 계대하여 암컷 BALB/c 누드 또는 NODSCID 마우스의 오른쪽 측면에 피하 접종했습니다. 시험 개체들은 평균 종양 부피가 150-200 mm3에 도달한 시점(화살머리)에 투여되었으며, 이는 0일째로 지정되었습니다. 데이터 포인트는 그룹 평균을 나타냅니다

(cf. H-score : 면역조직화학염색(IHC)에서 단백질 발현수준을 표시하는 점수로 염색강도와 염색세포의 비율을 계산하여 표시합니다.)

=> (개인의견) 환자유래 암조직 이종이식기술(patient-derived xenograft, PDX)은 환자의 암 조직을 떼어 면역이 결핍된 쥐에 이식하여 그 환자의 종양을 키운 후 여러 항암제를 투여한 후 효능을 확인해보는 기술로... 단일세포주를 이용한 CDX(cell line-derived-xenograft)는 암세포에서 분리, 배양된 세포를 이식하여 암 조직 주변의 혈관과 기질이 포함되지 않게 되어... 환자 고유의 암의 이질성이 상실되게 되지만, PDX는 환자의 암 조직을 그대로 쥐의 생체 내에 이식하여 암 조직에 포함 된 혈관, 기질 등이 보존되어 환자 암 조직 특유의 이질성을 반영한 임상결과값을 기대할 수 있습니다.

이에 따라 PDX는 기존 CDX보다 Positive feedback 90%이상, Negative feedback 80%이상을 보여주며 전임상 성공률을 크게 개선시킬 수 있습니다. (다만 비용이 크게 들어가는 단점이 있는데...이를 셀트리온이 전임상에서 채택한 것입니다)

위 그림에서 비소세포폐암(NSCLC) 조직 이식 (왼쪽) LU-01-0439 (H-score 179) 와 (오른쪽) LU-01- 1004 (H-score 105)에서 모두 CT-P70이 벤치마크 대비 우수한 항암 살상효능 보여줌을 확인하실 수 있습니다.

7. 사이노몰거스 원숭이 모델에서 6주 내약성 및 TK 연구

(번역)

▪모든 용량 수준(10/30/60 mg/kg)에서 내약성이 우수합니다.

▪ 10 mg/kg에서 독성학적으로 유의미한 변화는 관찰되지 않았습니다.

▪ 주목할 만한 조직병리학적 소견으로는 폐와 신장의 병변이 ≥ 30 mg/kg으로 나타났습니다.

=> (개인의견)

(표1 분석)

메인개체 1과 회복측정개체 1에 대해 용량별 (10/30/60 mg/kg) 1일/22일/43일 정맥주입후 메인개체는 50일, 회복개체는 71일에 각각 해부를 진행하여 확인하였음

모든 용량에서 사망개체가 나타거나 체중변화가 나타나지 않아 내약성이 우수하였고,

30 mg/kg 이상에서 단백뇨, 적혈구 수치 감소, 60 mg/kg: 저알부민혈증, 염증 매개변수 증가 부작용이 나타난 반면 10 mg/kg 이하에서는 주사 부위 부작용외 어떠한 부작용도 발견되지 않았습니다

(인체대상 임상1상에서도 10mg/kg 이하에서 적정용량을 테스트할 것으로 예상됩니다)

(번역)

▪ CT-P70은 혈액 순환에서 안정적인 링커-payload 접합을 보였습니다.

▪ CT-P70의 평균 혈장 반감기가 4.5일 이상인 경우 ≥ 10 mg/kg에서 측정되었습니다.

그림6. 첫 번째와 세 번째 투여 후(각각 1일차와 43일차) 사이노몰구스 원숭이의 CT-P70 평균 혈장 TK 곡선. 실선과 점선은 각각 CT-P70과 총 항체의 LLOQ를 나타냄

=> (개인의견)

Cynomolgus monkey는 필리핀 원숭이라고도 불리는 데 사람과 면역학적, 생리학적으로 비슷해서 독성시험에서 자주 활용됩니다. (PDX처럼 고가실험개체지만...셀트리온이니 실험이 가능합니다^^)

그림6에서 부작용이 없는 용량인 CT-70의 10mg/kg의 평균혈장 반감기는 약 4.5일이며, 실험개체 혈장내에서 항체와 CT-P70의 반감속도가 비슷하게 진행됨에 따라 항체와 약물이 안정적으로 결합된 것을 확인할 수 있습니다.​

8. 요약 및 결론

(번역)

▪CT-P70은 토포이소머라제 1 억제제인 PBX-7016을 사용하는 새로운 cMet 표적 ADC로 유망한 연구 약물로 떠오르고 있습니다.

▪CT-P70은 인간 및 원숭이 c-Met에 특이적으로 결합하여 세포 내 내재화 및 후속 세포독성 효과를 나타냅니다. CT-P70의 항 tumor 활성은 다양한 cMet 발현 마우스 이종이식 모델에서 MMAE 기반 ADC에

열위하지 않음을 보여주고 있습니다.

▪ 사이노몰구스 원숭이에서 CT-P70(>10 mg/kg)에 대한 기대 HNSTD가 MMAE 기반 ADC(<6 mg/kg, 일반적으로 3 mg/kg 1)에 비해 높다는 점을 고려할 때, 우수한 효능 프로파일과 함께 CT-P70에 대한 치료 지수가 MMAE 기반 ADC에 비해 향상될 것으로 기대됩니다.

▪ 사이노몰구스 원숭이를 대상으로 한 CT-P70의 TK 평가 결과, 유리한 혈장 반감기와 혈액 순환에서의 안정적인 페이로드 접합이 나타나 3주투여 치료방식이 효과적일수 있음을 보여줍니다.

(참고) HNSTD는 Highest Non-Severely Toxic Dose의 약자로 심각하고 비가역적인 독성이 발생하지 않는 최대 용량

=> (개인의견)

CT-P70은 피노바이오의 PBX-7016 기술을 채택한 치료제로서 피노바이오의 ADC 플랫폼이 추구하는 주요 Concept의 임상증명 (POC)이 중요한데....위 임상 데이터는 Proof of Concept이 성공할 가능성을 충분히 보여주었다 사료됩니다.

이상적 ADC에서 말씀 드린 항체의 항원 에피토프 c-MET에 대한 강한 결합력 및 세포 내재화 proof, 페이로드의 벤치마크 치료제 대비 높은 살상력 및 치료범위, 특히 저발현 c-MET에 대한 치료 가능성 데이터로 방관자 효과 기대 proof, 링커의 혈장내 안정성 확보, 혈액순환내 안정적 페이로드 접합 데이터 proof를 보여 주었습니다.

또한 고가의 PDX, Cynomolgus monkey 임상까지 성공 수행함으로써 향후 진행될 인체임상의 더 높은 성공 가능성을 기대할 수 있습니다.

셀트리온 주주여서 말씀 드리는 것이 아닙니다. 비록 전임상이었지만 이토록 철저히 무시당할만한 임상결과 였을까요? 저는 계속 꿈을 꾸고 싶습니다^^

(애널리스트중 이를 분석해 주신 분은 딱 한분 계시더군요 셀트리온의 신약가치를 분석해 주신 현대차증권 여노래 애널리스트님 진심으로 감사 드립니다)

-------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------

어수선한 탄핵정국에 저도 아래와 같이 강하게 제 의견 말씀 드리고 싶습니다.

"테마섹" 돌아오십시요! "연기금" 돌아오십시요!

"JP모건" 돌아오십시요! "모건스탠리" 돌아오십시요! "골드만삭스" 돌아오십시요! "노무라증권" 돌아오십시요! "메릴린치" 돌아오십시요!! "UBS" 돌아오십시요!

"삼성자산운용" 돌아오십시요! "미래에셋자산운용" 돌아오십시요! "케이비자산운용" 돌아오십시요!, "한국투자신탁운용" 돌아오십시요! "엔에치아문디자산운용!" 돌아오십시요!

"하나자산운용" 돌아오십시요! "교보악사자산운용" 돌아오십시요! "신한자산운용" 돌아오십시요! "한화자산운용" 돌아오십시요! "키움자산운용" 돌아오십시요!

그리고 무엇보다도 간절하게 외칩니다 "그날까지2028님 돌아오십시요!!!" "모든 셀트리온 진성주주님 돌아오십시요!!!"

셀트리온 주주님들 새해 복 많이 받으셔요. 감사합니다^^