안녕하세요?

역시나 JP 모건 헬스케어 컨퍼런스의 신약계획 발표에도 전혀 시장의 관심을 받지 못하고 있지만....비록 전임상이었지만 임상1~2상의 성공 가능성을 가늠할 수 있는 훌륭한 DATA를 보여준 지난 11월에 World ADC 2024에서 발표된 CT-P77의 포스터 발표 내용에 대해 상세히 말씀 드리고자 합니다.

(지난 "신약기업으로 가는 길 2-1 (CT-P70 포스터 분석)"을 읽으신 분이시라면 아래의 내용이 쉽게 다가오실 수 있기에... 지난 글을 먼저 읽으시길 권유드립니다)

https://ct2022.com/c/v/9940

우리나라 시장을 보고 있자면....참 한심하고 어의없는 경우가 참 많아 보이는데...이는 시장의 메이저 주체들이 마치 양아치처럼 개별 종목에 대한 진정한 가치 판단 보다는 막연한 기대, 테마성 재료에 의존한 단타성 수급집중으로 어지럽게 섹터별 희비가 엎치락 뒤치락하는 현상을 만들고 있기 때문입니다. 한마디로 "가치는 없고 수급만 있는 시장"이 전개되고 있는 상황으로 ....가치 분석보다는 수급만 따라 다니는 단타전략이 가장 좋은 성과를 내고 있는 Ugly한 시장이 지속되고 있습니다. (어제는 지난주는 엔비디아 수혜주, 어제는 2차전지, 오늘은 조선주 ㅋ 메이저들 마음대로네요)

하지만, 제약바이오 기업에게 제일 중요한 가치중 하나는 단계별 "임상결과"이기에.... 수급에 의해 가치가 왜곡되고 있는 현상황에서 임상결과에 대한 올바른 분석은 투자의 무게중심을 잡으시는 데 너무나 중요하다 생각합니다. 이런 글을 쓴다고 당장 주가가 오르는 것도 아닌데 쓸 때 없다고 생각하시는 분도 계실 수 있지만....이 글이 셀트리온의 ADC 신약 기술의 성공 가능성을 예상하시는 데 조금 더 도움이 될 수 있길, 나아가 셀트리온 주가의 성장 도약을 위한 아주 아주 작은 디딤돌이 되길 소망합니다.

(아래의 포스터 자료는 지인을 통해 작년 11월 World ADC 2024에 참석했던 분께 받은 자료로...아직 많은 분들이 접하지 못하신 자료일 거 같습니다.

또한, 아래의 의견은 셀트주주로서의 편향적 시각이 포함된 분석 의견이 있을 수 있음도 참고하여 판단해 주셨으면 합니다.)

1. 소개

(번역) 넥틴-4는 전이성 요로상피암을 포함한 다양한 고형 종양에서 과발현되는 세포 접합 분자로, ADC 치료의 유망한 표적으로 떠오르고 있습니다. 엔포르투맙 베도틴(EV, Padcev로 시판됨)은 현재 전이성 요로상피암 치료를 위해 승인된 넥틴4 표적 ADC입니다. EV는 상당한 임상적 이점을 보여주었지만, 내성 기전, 페이로드와 관련된 부작용 및 불완전한 종양 박멸로 인해 그 효능이 많은 경우 제한적입니다. 이러한 도전 과제는 이러한 한계를 극복할 수 있는 차세대 ADC의 필요성을 강조합니다.

CT-P71은 현재 치료법의 임상적 한계를 해결하기 위해 설계된 새로운 항넥틴-4 ADC입니다. CT-P71의 항체 성분은 엔포르투맙의 정확한 아미노산 서열을 유지하여 넥틴-4 발현 세포에 대한 높은 특이성과 강력한 항종양 활성을 보장합니다. 그러나 CT-P71은 말레이미도카프로익-GGFG 링커를 사용하여 약 8의 약물-항체 비율(DAR)로 새로운 캄프토테신 유도체인 PBX-7016과 접합됩니다. CT-P71은 요로상피암, 유방암, 폐암의 이종이식 모델에서 높은 효능을 보였으며, 사이노몰구스 원숭이에서 우수한 독성 프로파일을 보였습니다. 이러한 발견은 CT-P71이 전이성 요로상피암을 포함한 넥틴-4 양성 고형 종양 환자에게 향상된 치료 옵션을 제공할 수 있음을 시사합니다.

=> (개인의견)

Nectin 세포 접착 분자(Nectin) 패밀리는 Ca 2+(칼슘)에 비의존적이며 세포 접착 에 관여하는 면역글로불린으 유사 단백질로, 동종/이종 상호 작용을 통해 세포 접착에 관여하며, 세포 생존력과 이동 능력을 향상시키는 데 중요한 역할을 합니다. 정상 조직에서 Nectin 1~3이 풍부한 것과 대조적으로 Nectin‑4는 유방암, 폐암, 요로 상피암, 대장암, 췌장암 및 난소암을 포함한 여러 종양 유형에서 특히 과발현되어 다른 넥틴 패밀리와 차별화 되는 매우 중요한 바이오마커입니다.

이렇듯 Nectin‑4는 특히 요로상피암 등 특정암에서의 발현율이 높아 종양성장 억제 타켓으로 주목받고 있으며,폐기도 상피세포에서 염증반응 조절에 관여하여 천식치료의 잠재적 표적으로 연구되고 있는 중요한 타켓 단백질로 셀트리온이 ADC 치료제의 대상으로 전략적으로 선택한 것입니다.

(참고) 세포간 접합 형성 중 넥틴-4가 유도 신호를 전달하여 접합 주요 단계에 필수적인 영향을 미칩니다. 상호 작용이 확립되면 이러한 카데린-카테닌 복합체는 해당 접착 부위로 모집됩니다. 이후 넥틴/아파딘 복합체와 E-카데린/카테닌 복합체는 각각 아파딘과 α-카테닌을 통해 기능하여 신호 전달 계단(c-Src, C3G, Crk, PI3K 및 Vav2)을 활성화하여 Rap1, Cdc42 및 Racs와 같은 분자를 조절하고 궁극적으로 액틴 세포골격 재정렬로 이어집니다.

"벤치마크-ADC"는 Astellas 의 ADC인 "enfortumab vedotin ; Padcev®" (이하 "파드셉")이며, 23년 10월 ESMO에서 파드셉+키트루다 병용요법의 임상 'EV-302' 연구 발표된 후 마치 엔허투처럼 참석의사들로부터 기립박수를 받으며 큰 주목을 받았고, 23년 12월 미 FDA로부터 요로상피세포암의 1차 치료제로 승인된 치료제입니다.

요로상피암은 소변의 생성 이동 통로의 안쪽 점막인 요로상피세포에서 발생하는 암으로 방광암,신우암,요관암의 대부분 (특히, 방광에서 요로상피암의 약 91%가 발생함)이며..재발과 전이가 잦아 전이성 방광암의 5년 생존율은 약 11%에 불과할 정도의 매우 위험안 암종인데... 파드셉+키트루다 병용요법은 이러한 요로상피세포암의 패러다임을 완전히 뒤바꾸었다는 평가를 받을 정도의 매우 우수한 효능을 보여주었습니다. EV-302 임상에서 파드셉+키트루다 병용요법 vs 백금기반 화학요법 대비 OS 중앙값이 31.5개월 vs 16.1개월=> 사망위험 약 53% 개선, PFS 12.5개월 vs 6.3개월 => 질병진행 및 사망위험 약 55% 감소, 2차 평가변수인 ORR은 67.7% vs 44.4%로 우수한 반응률이 나타났으며 특히 완전관해 (CR)도 2배이상 높게 나타났습니다.

안전성면에서는 3등급 이상 치료관련 이상반응이 55.9% vs 69.5%로 상대적으로 양호했으며 대표적 3등급 이상 이상반응은 피부반응 15.5%, 말초신경병증 6.8% 등으로 대부분 용량 조절로 관리 가능한 수준이었다 평가되었습니다. (Payload로 "모노메틸 오리스타틴 E(MMAE)"를 채택했는데, 이에 따른 이상반응이 파드셉의 한계로 작용하는 거 같습니다...부작용 관련해서는 아래의 원숭이임상 결과 추가 의견을 참고하시면 됩니다.)

=> 개인적으로 CT-P71이 파드셉을 벤치마크ADC로 지정하며 맞짱을 뜨게 되서 매우 놀랐습니다. 의료계의 반응은 전이성 요로상피세포암에서 당분간 "파드셉+키트루다" 병용요법이 당분간 대세가 될 것이라 보고 있으며, 특히 OS 중앙값 31.5개월을 넘어서는 치료제가 당분간 나오기 어렵지 않겠냐고 보고 있기 때문입니다.

셀트리온이 위와 같은 상황을 모르고 도전했을리는 만무하고 당연히 위를 뛰어넘을 수 있는 가능성을 보았기에 개발에 착수했을 것이라 기대합니다. CT-P71의 임상결과가 셀트리온의 ADC 플랫폼의 우수성이 POC되며 파드셉을 뛰어넘으며 전세계를 놀라게 해주길 진심으로 소망합니다.

2. 항체 결합력

(번역)

▪ CT-P71-mAb와 CT-P71은 유사한 결합 친화도 상수 값을 가진 재조합 인간, 시노몰구스 원숭이 및 쥐에 특이적으로 결합합니다

그림2. CT-P71-mAb와 CT-P71의 재조합 인간세포, 시노몰구스 원숭이 또는 쥐의 넥틴-4에 대한 결합 특성.

(A, B, C) ELISA로 측정된 CT-P71-mAb와 CT-P71의 재조합 단백질에의 결합도.

(D) CT-P71-mAb와 CT-P71의 결합 친화력은 OctetRED96 기기를 사용하여 측정됨.

재조합 단백질 고정화는 100에서 3.1 nm 범위의 2배 연속 희석한 항-His 프로브를 사용하였음. 결합 친화력(KD), 결합 상수(Kon) 및 해리 상수(Kdis)가 제시됨.

=> (개인의견)

인간 (왼쪽 그림 A), 사이노몰구스 원숭이(중간 그림 B), 쥐(오른쪽 그림 C)의 각 재조합 단백질의 Nectin-4에 대한 ELISA법 측정에서 CT-P71과 항체 CT-P71-mAb (Enfortumab) 의 결합 친화력이 유사함을 확인할 수 있습니다.

또한, 표 D에서 결합 상수 (association rate constant) Kon이 CT-P71-mAb 대비 CT-P71이 높으며, 해리 상수(Kdis)는 영장류에서 CT-P71-mAb 대비 CT-P71이 매우 높은 경향이 있으며, 결합 친화력(KD)은 CT-P71-mAb 대비 CT-P71이 낮아서 ..결론적으로 CT-P71이 CT-P71-mAb 대비 Nectin-4에 대해 결합친화력이 열위하지 않거나 우수함을 확인할 수 있습니다.

(참고) Kon, Kdis는 높을수록, KD는 낮을수록 Binding affinity가 우수하다 평가

3. 항체 내재화

(번역) CT-P71은 넥틴-4 과발현 세포주의 표면에 결합하여 내재화를 촉진합니다.

A B C 그림 3. Nectin-4-과발현 HEK293 세포 수용체 내재화의 정량화. Incucyte Live Cell 분석을 사용하여 IncCyte® FabFluor-pH Red Antibody의 세포질 내 형광 신호 축적을 기록하고 48시간 동안 모니터링했습니다. 정량 분석은 위상 면적 합류로 나눈 Well (세포배양 플레이트 단위) 당 적색 누적 강도로 계산했습니다. 37℃에서 0시간 동안 배양을 시작한 직후(왼쪽)와 48시간 동안 배양한 후(오른쪽)에 촬영한 형광 이미지를 보여줍니다. 눈금 막대 = 200 ㎛. 배율 x20.

=> (개인의견) 싸토리우스의 광학 세포분석 솔루션인 Incucyte®을 활용하여 HEK293 세포에서 CT-P71이 Nectin-4 과발현 수용체를 통해 잘 내재화 되는지를 시간이 경과함에 따라 적색 형광 강도를 시각 및 수치화했는데....48시간후 세포내재화의 형광색이 크게 증가되어 있음을 확인할 수 있습니다.

(참고) HEK293 세포는 인간 태아 신장 세포 (Human Embryonic Kidney cell)에 아데노바이러스를 활용하여 형질을 전환시킨 세포로, 배양중의 생존율이 높고 유지비용이 상대적으로 저렴하여 동물세포주 활용보다 인간 생성 단백질이 휠씬 유사하기에 실험에 많이 활용되고 있는 세포주임.

4. 독성 평가

(번역)

CT-P71은 넥틴-4를 발현하는 세포에서 특정 세포독성 활성을 나타냅니다. CT-P71과 항-넥틴-4-MMAE에 의해 유도된 성장 억제는 이소타입-PBX-7016보다 유의하게 높았습니다

그림 4. 다양한 수준의 넥틴-4 발현을 가진 인간 종양 세포주에서 CT-P71의 시험관 내 세포 독성 평가. 세포는 이소타입-mAb, 이소타입-PBX7016, CT-P71-mAb, CT-P71, Padcev(Enfortumab-MMAE) 및 자유 페이로드(PBX-7016 및 MMAE)로 6일 동안 처리되었습니다. 세포 독성은 제조업체의 지침에 따라 Cell Counting Kit-8(CCK-8) 시약에 의해 결정되었습니다. 결과는 최소 세 번의 개별 실험을 중복하여 수행하여 얻었습니다.

=> (개인의견) 그림4는 암종별 Nectin-4 발현도에 따라 아래와 같이 다양한 인간 세포주들의 생존활성도를 CT-P71와 CT-P71-mAb, 벤치마크-ADC, 벤치마크-mAb, 이소타입-PBX-7016 및 각 페이로드(PBX-7016 또는 MMAE)의 각각의 독성 농도를 증가시키며 비교 실험한 것입니다.

SUM190PT : Breast inflammatory carcinoma (유방 염증성암), T47D : Invasive breast carcinoma (침윤성 유방암), NCI-H322M : Minimally invasive lung adenocarcinoma (최소 침습성 폐선암)

MDA-MB-453 : Breast adenocarcinoma (유방 선암), SKBR3 : Breast adenocarcinoma (유방 선암,) MDA-MB-468 : Breast adenocarcinoma (유방 선암),

PC-3 : Prostate carcinoma (전립선암), Nectin-4 HEK293: Human Embryonic Kidney cell (인간태아신장세포 ; Nectin-4 과발현), HEK293

인간세포암 세포주들에 대해 다양한 Nectin-4 발현도에 따라 "초록라인 -●- CT-P71"과 "붉은라인 -▲- 벤치마크-ADC Padcev"의 생존활성도 차이를 비교해 보시면

제일 윗 줄의 T47D (침윤성 유방암), NCI-H322M (최소 침습성 폐선암)과 제일 밑줄의 Nectin-4 HEK293 (인간태아신장세포 ; Nectin-4 과발현)에 대해 CT-P71이 파드셉 대비 우수한 세포 독성 능력을 보여주었습니다.

지금까지 실험실내 세포주 실험에서 확인하실 수 있었던 점은...

1. CT-P71의 항체 결합 친화력이 우수했으며

2. CT-P71이 Nectin-4 과발현 수용체를 통해 세포에 잘 내재화 되었고

3. 유방암, 폐암, 방광암 등의 세포주에서 우수한 세포독성 능력을 보여주었다는 점입니다.

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(지금까지는 실험실내 세포주 실험이었으나 이하 실험은 생체 실험 결과입니다)

5. 쥐 이식 실험

(번역)▪Nectin-4 중저발현 NCI-H322M 세포주에서 CT-P71은 강력한 항종양 활성을 나타내어 DAR8 변형체에 대해 10mg/kg 용량에서 80.1%의 종양 성장 억제(TGI ; tumor growth inhibiti)를 달성했습니다.

▪ 넥틴-4 중고발현 T47D 세포주에서 CT-P71 DAR8이 가장 높은 효능을 보였고, CT-P71 DAR4와 파드셉이 각각 그 뒤를 이었습니다. 모든 치료군에서 용량 의존적 반응이 관찰되었으며, 종양 성장

억제에서 5 mg/kg이 지속적으로 2.5 mg/kg을 초과하는 것으로 나타났습니다

(번역) 그림 5. CT-P71의 항종양 효능은 각각 BALB/c 누드 마우스와 NOD/SCID 마우스에서 인간 유방암 세포주 T47D와 인간 비소세포폐선암 세포주 NCI-H322M으로 구축된 생체 내 세포주 유래 이종이식(CDX) 마우스 모델을 사용하여 입증되었습니다.

=> (개인의견) 그림5은 누드마우스 생체 CDX 실험결과인데, 단일세포주를 이용한 CDX (cell line-derived-xenograft)는 암세포를 분리하여 인위적으로 계대 배양하는 방법으로 배양된 세포를 실험쥐에 이식하는 방식으로, 많은 양의 세포를 쉽게 인위적으로 계대 배양 가능하여 전임상에서 많이 채택되는 방식입니다.

(참고) BALB/c nude 마우스는 T 림프세포 면역결핍 마우스이며 빠르게 성장하는 종양세포의 이상적인 숙주로 활용되고 있으며, NOD/SCID 마우스는 단핵구가 비정상인 NOD 마우스와 T세포와 B세포가 기능적으로 결핍된 SCID 마우스를 교배하여 좀 더 면역이 결핍되도록 확립된 마우스입니다. => 즉, BALB/c nude 마우스는 주로 종양 연구용으로, NOD/SCID 마우스는 면역학 연구용으로 많이 활용되고 있습니다.

(그림 왼편) Nectin-4 중저발현 인간 비소세포폐선암 NCI-H322M 세포주에 대한 CT-P71의 DAR4와 DAR8에서 용량별 효능 차이를 비교한 것인데, 시간이 경과할수록 DAR4 대비 DAR8에서 또한 5mpk 보다는 10mpk에서 암 부피 증가를 억제하는 용량 의존적인 효능을 보여주었습니다.

DAR(drug-antibody ratio)는 약물-항체 비율로.. DAR가 너무 높으면 약효는 강하나 독성 부작용이 커질 수 있기에... DAR를 일정하게 유지하여 ADC에 부착될 페이로드의 양을 적절하게 조절하는 것이 매우 중요합니다. DAR8 효능 비교를 선택한 이유는 엔허투와 같이 DAR8에서 강한 직접적인 타켓 항암작용 및 방관자효과를 기대하고 있기 때문일 것입니다.

(그림 오른쪽) Nectin-4 중고발현 인간 유방암 세포주 T47D에 대한 벤치마크 파드셉 2.5mg~5mg/kg (붉은 색)과 CT-P71의 DAR4와 DAR8에서(초록색) 용량별 효능 차이를 비교한 것인데....동일 용량에서 CT-P71이 DAR4 및 DAR8에서 모두 파드셉 대비 암세포 성장을 저해하는 효능이 우수했으며 특히 DAR8에서 가장 암성장 저해 효능이 우수했습니다.

이로서 위 CDX 실험에서 확인할 수 있는 점은

(1) CT-P71이 벤치마크 ADC인 파드셉 대비 항암효과가 더 우월하게 나타났으며

(2) Nectin-4 발현이 높을수록, 고용량일수록 (용량의존적) CT-P71의 효능이 입증되었습니다.

▪BL9200에서 CT-P71 DAR8과 Padcev는 완전한 종양 퇴행을 보인 반면, CT-P71 DAR4는 낮은 용량(5 mg/kg)에서는 완전한 퇴행을 이루지 못했습니다.
▪LU6408 연구에서 고용량(10mg/kg)에서 Padcev가 우수한 효능을 보였고, CT-P71과 벤치마크 ADC(벨로테칸)가 그 뒤를 이었습니다. 그러나 저용량(3mg/kg)에서는 CT-P71이 시험된 화합물 중 가장 높은 효능을 보였습니다.

그림 6. 환자 유래 이종이식(PDX) 모델은 두 가지 암 유형을 사용하여 확립되었습니다: 방광암을 발현하는 높은 넥틴-4(BL9200)(H-점수: 237)와 폐암을 발현하는 낮은 넥틴-4(LU6408)(H-점수: 102). 이러한 PDX 모델의 종양 조각을 생쥐에 피하 이식했습니다. 효능 및 독성 연구의 종합적인 평가를 바탕으로 DAR8이 최종 납 분자로 선택되었습니다. 그 결과, LU6408 PDX 연구는 CT-P71 DAR871을 사용하여 단독으로 수행되었습니다

=> (개인의견) 그림5은 누드마우스 생체 PDX 실험결과이며 H-score (면역조직화학염색(IHC)에서 단백질 발현수준을 표시하는 점수)별로 방광암 및 폐암의 인간 종양조직을 누두 마우스 피하에 이식한 후, CT-P71과 파드셉의 DAR와 용량별로 종양부피 감소를 비교 평가한 결과...

(그림 왼편) Nectin-4 고발현 (H-Score 237) 인간 방광암 BL9200 세포에 대한 CT-P71과 Padcev의 항암효과 비교 결과, 시간이 경과됨에 따라 약 28일차에 CT-P71 DAR8과 Padcev는 완전한 종양 퇴행을 보인 반면, CT-P71 DAR4는 낮은 용량(5 mg/kg)에서는 완전한 퇴행을 이루지 못했습니다.

(그림 오른편) Nectin-4 중저발현 (H-Score 102) 인간 폐암 LU6408 세포에 대한 CT-P71(DAR8)과 Padcev, 벤치마크 ADC(벨로테칸)의 용량별 항암효과 비교 결과, 시간이 경과됨에 따라 고용량(10mg/kg)에서는 Padcev가 가장 우수한 항암효능을 보여준 반면 저용량(3mg/kg)에서는 CT-P71이 시험된 화합물 중 가장 높은 효능을 보였습니다.

(참고) 환자유래 암조직 이종이식기술(patient-derived xenograft, PDX)은 환자의 암 조직을 떼어 면역이 결핍된 쥐에 이식하여 그 환자의 종양을 키운 후 여러 항암제를 투여한 후 효능을 확인해보는 기술로... 단일세포주를 이용한 CDX(cell line-derived-xenograft) 대비... PDX는 환자의 암 조직을 그대로 쥐의 생체 내에 이식하여 암 조직에 포함 된 혈관, 기질 등이 보존되어 환자 암 조직 특유의 이질성을 반영한 임상결과값을 기대할 수 있으며 Positive feedback 90%이상, Negative feedback 80%이상을 보여주며 전임상 성공률을 크게 개선시킬 수 있습니다.

이로서 위 PDX 실험에서 확인할 수 있는 점은

(1) CT-P71이 Nectin-4 고발현 방광암에서 인간 방광암 Padcev 대비 항암효과가 더 우월하게 나타났으며

(2) Nectin-4 발현이 높을수록, 고용량일수록 (용량의존적) CT-P71의 효능이 입증되었습니다. 또한 DAR8에서 가장 우수한 효과를 보였습니다.

6. 6주 내약성 및 TK 원숭이 실험

(번역) 원숭이를 대상으로 한 6주간의 용량 범위 발견 연구에서 CTP71 DAR4와 CT-P71 DAR8로 치료한 모든 동물은 각각 60mg/kg과 40mg/kg의 용량까지 내약성이 우수했습니다.

40mg/kg DAR8 그룹의 임상 징후에는 투여 기간이 끝날 때까지 관찰된 피부 변색이 포함되었습니다.

일시적인 박리가 관찰되었지만 투여 기간이 끝날 때쯤 사라졌습니다. 임상 병리학적 결과 염증 반응을 시사하는 매개변수의 변화가 나타났지만 투여 기간 동안 이들은 다시 기준치로 돌아왔습니다.

조직병리학적 검사 결과 CTP71 DAR4 60mg/kg 그룹에서는 약간의 폐 병변이 나타난 반면, CT-P71 DAR8 40mg/kg 그룹에서는 매우 경미한 피부 병변만 나타났으며 폐에서 치료 관련 소견은 관찰되지 않았습니다. CT-P71로 치료한 동물에서는 골수독성과 신경병증의 증거가 관찰되지 않았습니다.

CT-P71 DAR4와 DAR8의 비중증 독성 용량(HNSTD)은 각각 60mg/kg 및 40mg/kg으로, 이는 각 제형에 대해 테스트한 최고 수준에 해당하는 것으로 확인되었습니다. 이러한 독성 프로파일을 바탕으로 DAR8이 최종 후보로 선정되었습니다. 안전성 프로파일을 추가로 평가하고 임상 개발을 지원하기 위해 현재 우수 실험실 사례(GLP) 준수 독성 연구가 진행 중입니다

그림 7. 1차 및 3차 투여 후 사이노몰구스 원숭이에서 CT-P71 DAR4 및 DAR8의 평균 혈장 독성동역학(TK) 프로파일(n=2/그룹)

▪ CT-P71은 전신 순환에서 지속적인 링커-payload 접합 안정성을 나타냈습니다.

▪ 20 mg/kg 용량에서 DAR4 및 DAR8과의 CT-P71의 반감기는 각각 >3.8일 및 >5.0일로 확인되었습니다.

=> (개인의견)

위의 내약성 실험 결과는 매우 중요해 보입니다. 왜냐하면 파드셉 대비 셀트리온의 CT-P71의 내약성 및 안전성이 매우 큰 장점일 수 있기 때문입니다.

CT-P71은 골수독성과 신경병증의 증거가 관찰되지 않았으며, DAR8 40mg/kg 그룹에서는 매우 경미한 피부 병변만 나타났고 폐에서 치료 관련 소견은 관찰되지 않았습니다.

CT-P71 DAR4와 DAR8의 HNSTD은 각각 60mg/kg 및 40mg/kg으로, 이는 각 제형에 대해 테스트한 최고 수준으로 우수한 내약성을 확인할 수 있었고 이러한 독성 프로파일을 바탕으로 DAR8이 최종 후보로 선정되었습니다.

즉, 파드셉의 권장투여용량은 1.25mg/kg이며 HNSTD는 5mg/kg으로, CT-P71이 인체와 유사한 사이노몰구스 원숭이실험에서 높은 HNSTD가 보여줌으로써 인체에서도 Therapeutic Window가 매우 우수할 가능성을 제시한 것입니다.

이는 파드셉은 Payload로 "모노메틸 오리스타틴 E(MMAE)"를 채택했는데 이는 Microtubule Inhibitors (미세소관 억제제)계열로 강한 독성을 가지고 있어 주요 이상반응을 일으킬 수 있는 리스크가 ...DNA binding drug (DNA 손상제)중 독성이 비교적 낮은 camptothecin계 Payload를 쓰고 있는 셀트리온의 CT-P71에 비해 상대적으로 높을 수 있습니다.

실제로 파드셉의 임상중 나타난 주요 부작용에 대한 Data를 자세히 볼 필요가 있기에...아래의 내용을 참고하시면 됩니다.

[파드셉 단독투여 임상인 EV-101 (임상1상)에서 말초 감각 신경장애(38 %), 피로(53%)와 탈모(46%)가 있었고, EV-201 (임상 2상)에서는 피로(50%), 탈모(49%), 말초신경염(40%)이 있으며 3등급이상의 부작용은 2%에서 보고되었고, 중성구감소증(8%), 빈혈(7%), 고혈당(11%)이 나타났으며, 1명의 환자에서 4등급 이상의 고혈당이 보고 되었고, EV-301(임상3상)에서 치료와 관련된 이상 반응 발생률은 화학 요법대비 93.9% VS 91.8%였으며, 3등급 이상의 발생률은 각각 52.4% VS 50.5%로 중성구 수 감소(14.1% 대 6.1%), 백혈구 수 감소(7.2% 대 1.4%), 빈혈(7.9% 대 2.7%)은 반점상 丘疹 발진(7.4% 대 0%), 피로(6.8% 대 4.5%), 말초 감각 신경병증 (5.1% 대 2.1%)은 파드셉에서 더 흔했습니다. 특히 주목할 만한 이상 반응은 피부 반응으로 47.3%, VS 15.8%에서 발생했습니다. 말초신경병증은 각각 48.0% VS 31.6%에서 발생하였고, 고혈당증은 6.8% VS 0.3%에서 발생했습니다.]

[파트셉 및 키트루다 병용투여 임상인 EV-302에서는모든 등급의 치료 관련 이상 반응은 병용요법 427명(97.0%) vs 화학 요법 414명(95.6%)이었으며 가장 흔한 이상 반응은 말초감각신경병증 (50.0%), 가려움증(39.8%), 탈모(33.2%)였습니다.3등급 이상 부작용은 병용요법 55.9% vs 화학요법 69.5%으로 3등급 이상의 가장 흔한 치료 관련 이상 반응은 반점성 丘疹성 발진(7.7%), 고혈당(5.0%), 호중구 감소증(4.8%)이었고. 이전에 파드셉과 관련이 있었던 3등급 이상의 특별한 관심의 가장 흔한 치료 관련 이상 반응은 피부 반응(환자의 15.5%), 말초신경병증(6.8%), 고혈당(6.1%)이었으며, 약물 투여중단으로 이어진 가장 흔한 치료 관련 부작용은 말초 감각 신경병증(10.7%)이었습니다 사망으로 이어진 치료 관련 부작용은 4명(<1.0%)에서 발생했습니다. (다발성 장기 기능 부전 증후군, 면역 매개 폐 질환, 설사 및 무력증, 각1명)

(NEJM.org 발췌)

7. 요약 및 결론

(번역)

▪ CT-P71의 결합 특성은 CT-P71-mAb를 페이로드인 PBX-7016에 접합해도 변경되지 않았습니다.

▪ CT-P71은 넥틴-4를 발현하는 세포에서 특정 세포독성 활성을 나타냅니다.

▪ CT-P71 DAR4와 DAR8 모두 내약성이 우수했으며, HNSTD는 각각 60 mg/kg 및 40 mg/kg으로 확인되었습니다.

▪ CT-P71은 경쟁 효능을 유지하면서도 우수한 독성 프로파일을 보여 MMAE 기반 ADC에 비해 치료 지수가 향상되었음을 시사합니다.

▪ 사이노몰구스 원숭이를 대상으로 한 CT-P71의 TK 평가 결과, 전신 순환에서 유리한 혈장 반감기와 지속적인 페이로드 접합 안정성을 보여 3분기 임상 적용을 뒷받침했습니다.

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위 발표에서 확인하실 수 있는 점은 지난 CT-P70에 이어 CT-P71까지 가장 앞서가고 있는 3세대 기술로 평가받고 있는 피노바이오의 ADC 플랫폼을 셀트리온의 우수한 항체기술력에 잘 접목해서...세포주와 동물실험에서 Proof of Concept하였고 , 특히 전임상임에도 CDX 머물지 않고 고가의 PDX와 사이노몰구스 원숭이 실험까지 성공적으로 수행함으로써 향후 인체임상의 성공 가능성을 가늠할 수 있게 했다는 것입니다.

비록 오늘은 "JP 모건 헬스케어 컨퍼런스가 끝났으니 바이오주 매도"라는 저들의 미리 정해진 Fait Accompli 전략 매도 수급에 휘둘리고 있는 신세지만....오늘 비웃고 있는 저들을 셀트리온이 실력으로 박살내 줄 때가 오리라 믿습니다. (결론에 3분기부터 인체임상 시작이라고 되어 있네요. 개발하는 ADC가 많으니...중간에 몇개 License-out이라도 할지 누가 알까요^^)

모든 셀트리온 주주님들 2025년 정말 화이팅이십니다!!!

P.S 예전 동네에 계시던 "장롱꽉찼다님"이 요즘 너무 많이 생각나네요^^

"이놈들아 내 장롱은 이제 터진다~~~이제 그만 올리자!!!