안녕하세요?

셀트리온 그룹의 주가가 저를 포함한 거의 대다수 셀트리온 개미투자자들의 인내심을 테스트하고 있습니다.

그동안 양호한 실적임에도 불구하고 "뉴스에 팔아라"라는 격언을 성실히 이행하는 특정 세력들의 농간에 짓눌리고...시장에서 성장주로서의 high PER valuation을 받기에는 부족했다는 평가를 받으며 강한 매수세의 실종에... 부진한 주가 흐름이 안타깝게도 지루하게 이어지고 있습니다.

불안한 시장상황이 가중되며 주변 강성 주주님들조차 반응이 .."도대체 언제 오르냐?" => "언제고 오르긴 할까?"로 바뀔 정도로 셀트리온에 대한 최악의 투심 상태로 전환되고 있는게 느껴질 정도입니다.

금번 실적발표 이후에도 어김없이 이어진 매물 폭탄로 마치 어닝쇼크가 났거나 무슨 문제가 있는 기업인양 주가 폭락을 유도하고 있습니다만....이럴 때일수록 왜곡된 눈으로 보지 않기 위해 더욱 정신을 바짝 차려야 할 것입니다.

셀트리온헬스케어의 3분기 실적발표에서 셀트리온 그룹의 장기투자자라면 놓치지 말아야 할 중요한 두가지 중요한 포인트가 있었다고 생각합니다.

(1) 주시하고 계시듯이 금번 3분기 실적은 암젠, 화이자, 바이오젠 등과 같은 다른 바이오시밀러 경쟁사들이 대부분 YoY 기준 역성장한 상황속에 직판체제로의 전환이 완성되지 않았음에도 불구하고 이루어낸 매우 양호한 실적이었습니다.

특히, 이번 실적에서 일정시점마다 판매대행사로 크게 넘기던 대량공급계약이 아닌 병원 수요에 기반한 거의 just-in-time 방식의 공급으로 특히 신상품의 매출이 더디게 오르고 있다는 상황을 이겨내었기에 더욱 의미있어 보입니다.

예를 들어 유플라이마가 21년 2월 EU 허가후 론칭된지 1년 반이 지났음에도 불구하고 이번 분기에도 약 100억 내외 매출에 그치는 등...과거처럼 론칭후 대량의 선제적 수출이 없는 상황까지 이번 실적에 녹아 있다는 점입니다. (아마도 유플라이마도 램시마SC의 매출 Track을 따라가지 않을까 예상하고 있습니다)

(2) 무엇보다 중요한 점은... 렉키로나 상업화 과정 즈음부터 엉망진창 뒤엉켜 버린 실타래가 풀리는 실마리가 될 수 있는 램시마SC의 매출이 꿈틀대기 시작했다는 것입니다.

물론 금번 실적 발표에서 램시마SC의 매출은 약 650억 (YoY 약 175%, MoM 약 30%)로 크게 성장했지만 아쉽게도 하방세력의 숨통을 누를 만큼 압도적인 실적은 되지 못했습니다.

개인적으론 감동스러울만큼의 셀트리온 주가 급등은... 램시마SC의 분기 매출이 1500억~2000억에 도달하거나 셀트리온헬스케어 보유 재고소진 되어 다시금 램시마SC의 셀트리온 매출공시가 재개될 때부터 나타날 가능성이 높다고 보고 있습니다. 이러한 상황은 시장으로 하여금 성장주로서의 높은 벨류에이션을 용인하게 할 것이며 나아가 TNF-@ 항체시장의 지배자가 될 가능성까지 슬슬 이야기가 나올 수 있기 때문입니다.

예전 글에서도 말씀 드렸듯이...Subcutaneous injection 제형으로서의 편리성, 높은 혈중약물 농도의 유지로 인한 낮은 Immunogenicity, Dual Formulation으로서의 치료 효과성, 치료 비용 절감 등 많은 장점은 시간이 갈수록 처방시장에 큰 영향력을 갖게 될 것이라 믿습니다.

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램시마SC 개발의 가치를 조금이나마 시장이 알아주길 바라는 마음에 몇가지 더 말씀 드립니다.

1. 셀트리온이 가진 피하주사로의 제형 변경 기술은 어떤 기술이 적용된 것일까요?

피하주사(Subcutaneous injection ; SC)란 ...피부 진피밑 지방성 결합조직에 놓는 주사로..이 조직에는 혈관이 많지 않아서 일반적으로 근육이나 정맥에 주사하는 것보다 더 천천히 흡수되는 경향이 있는 반면 약효가 천천히 오래 유지될 수 있습니다.

얼마전 다른 바이오 카톡 토론방에서 어의없는 내용의 글을 본 적이 있었습니다. 램시마SC의 피하주사 기술이 알XXX의 기술을 가져다 썼기 때문에 특허 소송을 당하거나 로얄티를 내야 할 것이다라는 내용으로...정말 많이 웃었습니다. (위 토론방에 셀트리온 주주님들이 계신데도 답변을 잘 못하셔서 놀랬고,의외로 피하주사와 근육주사를 혼동하시는 분도 많으신 거 같습니다. 관련내용은 하단에 설명해 놓겠습니다)

셀트리온이 기존 램시마 정맥 주사(Intravenous injection ; IV)에서 동등 이상의 효과를 가진 피하주사로의 제형을 변경하고자 개발한 기술은 "큰 부피를 적은 부피로 농축하는 고농도화(High Concentration)기술"입니다.

와 SC의 물리적인 디바이스 차이, 그리고 보다 근본적으로는 피하조직에 약물을 안 정적으로 투입하는 문제로 인해서 바이오의약품의 SC 제형에는 약물의 고농도화(High Concentration)가 필요하다. 하지만 약물의 농도를 올리면 올릴수록 약물 성분간의 PPI(Protein-Protein Interaction; 단백질 상호작용)에 따라 점성(Viscosity)이 높아 지는 문제가 발생한다. 따라서 관련 문제를 해결해야 기존 IV제형과 약효는 비열등 하 면서 약물 전체의 volume은 줄일 수 있다.

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PPI(Protein-Protein Interaction)? 단백질이란 수 많은 아미노산들이 순서에 맞게 배열되어 있는 형태로 구성되어 있음과 동시에 신체에서 고유의 기능을 갖고 있는 것을 의미한다. 따라서 우리 몸의 신체 활동 이 이러한 단백질 간의 상호작용을 통해 이뤄지고 있다고 해도 과언은 아니다. 이러한 과정을 총칭하는 말이 바로 PPI(단백질 상호작용)이다.

하지만, 약물이 고농도화 되면....약물 성분간의 PPI (Protein-Protein Interaction; 단백질 상호작용)에 따라 점성(Viscosity)이 높아지는 문제가 생기며 항체들끼리 엉키는 현상(Aggregation)이 발생합니다.

이 때문에 항체 단백질 구조가 변하여 약효가 없어지거나 부작용이 생기는 문제가 발생하기에...원약사인 존슨앤존슨 조차 레미케이드의 SC 제형 개발을 하지 못했던 것입니다.

일반적으로 단백질 농도를 증가시키는 것은 종종 단백질 응집, 용해도, 안정성 및 점도에 부정적으로 영향을 미치게 됩니다 [Shire et al. J. Pharm. Sci. 93:1390, 2004])

특히, 항체 단백질들의 Aggregation이 발생하는 이유는 항체 사이의 공간이 줄어들면서 서로 이온 결합(Electrostatic), 소수성 결합(Hydrophobic)이 발생하기 때문입니다.

셀트리온은 위와 같은 고농도화시 항체들의 Aggregation을 어떻게 해결했을까요?

셀트리온이 공개한 특허문서의 일부를 살펴보았습니다.

(워낙 방대한 내용이어서 몇가지만 말씀드릴 수 밖에 없으며...특허전문가나 화학/분자생물학 전공자가 아니기에 그저 대략의 윤곽 정도만 이해할 수 있는 수준이기에 참고만 부탁 드립니다.)

http://kpat.kipris.or.kr/kpat/biblioa.do?method=biblioFrame

명세서 청구범위중 (청구항 26)

제1항에 있어서, 항-TNFα 항체 또는 이의 항원 결합 단편을 포함하는 조성물은 (A) 항-TNFα 항체 또는 이의 항원 결합 단편 90 내지 180 mg/ml; (B) 폴리소르베이트 0.02 내지 0.1 %(w/v); (C) 소르비톨 1 내지 10 %(w/v); 및 (D) 아세테이트를 포함하는 완충제 1 내지 50 mM을 포함하는, 방법.

=> 분자안에 친수성(hydrophilic) 부분과 소수성(hydrophobic) 부분을 동시에 갖는 계면활성제, 당유도체 및 완충제를 활용하여 항체간 점도를 낮추었습니다.

(폴리소르베이트는 혼합되지 않는 액체 또는 고체를 액체에 분산시키는 비이온 계면활성제. 소르비톨은 당알코올계로 비타민C 합성원료에 쓰이는 당유도체. 아세테이트는 인조섬유 합성 등에 쓰이는 완충제임)

발명의 내용 해결하려는 과제중

[0034] 본 발명의 일 구현예에서, 조성물은 (A) 항-TNFα 항체 90 내지 180 mg/ml; (B) 폴리소르베이트 0.02 내지 0.1 %(w/v); (C) 소르비톨 1 내지 10 %(w/v); 및 (D) 아세테이트 또는 히스티딘을 포함하는 완충제 1 내지 50 mM을 포함할 수 있다.

=> 약효의 극대화를 위한 항-TNFα 항체의 효과적 용량을 제시하였고 및 Aggregation 방지를 위한 계면활성제, 당유도체, 완충제의 적정용량을 찾아 특허화 하였습니다.

(이 부분이 사실 제일 어려운 SC 기술의 핵심일 듯합니다)

발명을 실시하기 위한 구체적 내용중

[0090] 본 발명의 일 구현 예에서, 항체로서 TNFα 또는 TNFα의 에피토프에 결합하는 항체를 포함할 수 있다. TNFα 또 는 TNFα의 에피토프에 결합하는 항체로서 인플릭시맵, 아달리무맵, 세토리주맵 페골, 골리무맵, 및 이들의 바이오시밀러로 구성된 군으로부터 선택된 하나 이상을 포함할 수 있다. 본 발명의 일 구현 예에서, 항체로서 인플릭시맵을 포함할 수 있다

=> 고농도화 기술이 램시마 뿐만이 아니라...아달리무맵 (휴미라), 세토리주맵 페골(심지아), 골리무맵(심포니) 등의 바이오시밀러에 까지 적용될 가능성을 열어 두었습니다.

2. 램시마SC 고농축 기술 확보의 진정한 의미는 무엇일까요?

(1) 위와 같은 항체 단백질들의 Aggregation 방지 특허보유기술이 램시마SC에 탑재 되어 있기에...미국은 램시마SC를 단순한 바이오베터가 아닌 신약으로 임상테스트를 요구한 것이며 레미케이드의 유일한 SC 제형으로서의 특허 지위를 2038년까지 확보하고 있습니다.

(램시마SC의 미국임상은 원료 의약품(API)의 변경없이 이미 IV로 출시된 약물을 SC로 제형을 바꾸는 임상이기 때문에 임상 실패 리스크가 상대적으로 매우 낮은 상황임도 가치평가에 고려되어야 할 매우 중요한 요소일 것입니다. 글로벌 신약보유 기업중 시총 100조 이하는 단언코 없기 때문입니다.)

(2) 휴미라 바이오시밀러 유플라이마에 고농도 제형을 갖추게 된 배경도 위와 같은 고농도 제형 기술을 갖추고 있었기에 타 경쟁사가 쉽게 못하는 것을 해 냈을 것이며...

(휴미라 특허 참조 http://kpat.kipris.or.kr/kpat/biblioa.do?method=biblioFrame)

향후 세토리주맵 페골(심지아), 골리무맵(심포니) 등과 같은 Infliximab 바이오시밀러 및 나아가 의료현장의 니즈에 따라 Intravenous injection를 Subcutaneous injection 제형화 하는데 근간이 될 수 있을 것입니다.

(3) 위와 같이 완성된 램시마SC는.

1) 환자의 병원 방문 빈도를 줄여 환자 편리성을 크게 증대하게 되었고, 이를 통해 의료자원의 부담도 크게 줄여주고 있으며

2) 비용 측면에서도 시간 경과시 IV 치료제 약물효과의 지속성이 점차 감소하고, SC와 비교했을 때 더 많거나 더 자주 약물을 투여해야 하는 상황이 발생하므로 SC 방식이 훨씬 더 경제적일 것입니다. (RA에 대한 영국의 분석에 따르면 SC Infliximab 치료의 연간 비용은 IV infliximab의 연간 비용 보다 크게 낮을 수 있습니다)

https://ard.bmj.com/content/79/Suppl_1/1883.2

https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/34383287/

3) 약동학 프로파일에서도 다른 약물의 병행없이 SC제형이 약물의 더 높은 노출 효과를 보여주고 있습니다.

=> 과연 안팔릴까요? 직판 전환에 따른 Timg lag과 홍보속도 지연 등은 있을 수 있으나...분명 시간 문제일 것이며 충분히 투자의 중요한 담보기반이 될 수 있다 생각합니다.

오늘도 (테마섹 장중 매도 추정?) 폭탄 매물이 쏟아지며 수급이 왜곡되고 있습니다. (매매행태가 비싸게 파려는 게 아닌 아주 악의적 패대기 매도 행태를 보여주네요 )

분식회계의 프레임에서 벗어나며 이제 올바른 기업가치를 찾아가겠구나라는 기대가 무참히 짓밟히고 있습니다만...개인적으로는 단기적 수급 왜곡은 머지 않아 정상화 될 것이며 내가 선택한 기업의 펀더멘탈에 합리적 기대할 수 있다면 이를 믿고 버틸 수 있다 믿습니다.

또한, 이런 악마같은 자들과 싸워서 이기려면...더욱 더 집단지성으로 똘똘 뭉쳐서 어려운 때 서로의 손을 잡아 주며 서로에게 의지해야 한발 한발 앞으로 나아갈 수 있을 것입니다.

우리의 때가 올때까지 셀트리온 주주님들 모두 힘 냅시다. 화이팅입니다!!!!!

(셀트리온 그룹에 당부 드리고 싶은 것은...제발 회사의 가치를 제대로 시장에 알려 주십사 하는 것입니다. 만약 IR을 제대로 하는 걸로 알고 계시다면... IR의 방법이 잘못되었을 것입니다.

환율 수혜주임에도 환율에서 손해를 보고 있다고 분석하는 애널리스트도 있고 경기침체기의 최고의 방어주임이 분명한데도 이를 명확히 아시는 분이 주변에 거의 없으며...이렇게 우호적 매수세가 없는 기업도 참 드물며....개인투자자들이 그 기업의 가치를 찾아서 자발적으로 홍보하는 회사도 대한민국에 드물다 생각합니다.

더도 덜도 아닌 올바른 셀트리온 그룹의 기업가치를 찾아 주시길 간곡히 당부 드립니다.)

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(참고사항)

또 다른 Subcutaneous injection화 기술은 재조합 인간 Hyaluronidase(히알루로니다제) PH20을 활용하여 약물의 피하전달을 촉진시키는 기술입니다.

피하에 서 약물이 잘 흡수될 수 있도록 하는 또 다른 기술이 꼭 필요한데, 현재 상용화되고 있 는 유일한 기술은 ECM(Extracellular Matrix; 세포외기질)에 있는 Hyaluronic acid(히알루론산)을 분해하여 약물이 흡수될 수 있는 공간을 창출할 수 있도록 하는 Halozyme Therapeutics의 ‘Enhance 기술’이다. 이를 적용하여 IV 제형에서 SC 제형 으로의 변경을 성공한 대표적인 약물이 바로 Roche의 Herceptin SC 제형과 Rituxan SC 제형이다.

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약물로 양(Volume)을 충분히 줄였더라도 ‘히알루로니다제’는 매력적

약물을 고농도 만드는데 성공해서 피하로 투여되는 약물의 양이 2ml 이하라도 ECM 구조를 분해하는 ‘Hyaluronidase(히알루로니다제)’는 매력적인 기술이다. 2ml 이하라 는 것은 피하주사가 가능한 물리적인 기준일 뿐이기 때문이다. 2ml 이하로 약물을 투여 할 수 있어도 ‘히알루로니다제’를 이용하여 ECM 구조를 분해할 수 있다면, 주사를 맞을 때 환자의 고통을 줄일 수 있고, 약물의 체내 침투 속도도 더욱 높일 수 있는 장점이 있기 때문이다.

ECM(Extracellular Matrix; 세포외기질)이란?

다세포 동물의 경우 수 많은 세포들이 서로 상호작용을 하면서 생명을 유지해 가는데, 우리 몸의 구조를 지탱해주는 구조 중 하나가 바로 ECM이다. ECM이란 ‘세포 밖의 공 간’이라는 의미인데, 크게 두 가지 역할을 수행하는 것으로 알려져 있다. 첫 번째 역할 은 생명체가 올바른 형태를 유지할 수 있도록 구조적 기반을 마련해주는 것이다. 쉽게 말해서 우리의 몸을 빌딩으로 표현하자면, ECM이란 구조물을 단단하게 고정하는 역할 을 하는 시멘트와 철근이라고 할 수 있다.

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두 번째 역할은 세포 간 신호가 원활하게 오갈 수 있는 일종의 통로 역할을 수행한다는 점이다. 우리의 몸은 수 많은 세포들의 집합체이기 때문에 세포간의 안정적인 신호 교 환은 매우 중요하기 때문이다. ECM은 일반적으로 그림22에서 볼 수 있듯이 피부 바로 아래(피하)에 존재하고 있으 며, 크게 ‘단백질’과 ‘탄수화물’로 구성되어 있다.

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ECM을 구성하는 단백질의 경우 다시 1) Adhesive Protein과 2) Structural Protein으로 구분할 수 있는데, 전자를 구성하는 대표 단백질로는 Fibronectin과 Laminin이 있으며, 후자를 구성하는 대표 단백질로는 Collagen(콜라겐)과 Elastin(엘라스틴)이 있다. ECM을 구성하는 탄수화물로는 크게 1) 연골을 형성하는 Chondroitin Sulfate와 2) Hyaluronic Acid를 들 수 있는데, 과학자들이 주목한 물질이 바로 이 Hyaluronic Acid(히알루론산)다.

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ECM(Extracellular Matrix; 세포외기질)이란?

다세포 동물의 경우 수 많은 세포들이 서로 상호작용을 하면서 생명을 유지해 가는데, 우리 몸의 구조를 지탱해주는 구조 중 하나가 바로 ECM이다. ECM이란 ‘세포 밖의 공 간’이라는 의미인데, 크게 두 가지 역할을 수행하는 것으로 알려져 있다. 첫 번째 역할 은 생명체가 올바른 형태를 유지할 수 있도록 구조적 기반을 마련해주는 것이다. 쉽게 말해서 우리의 몸을 빌딩으로 표현하자면, ECM이란 구조물을 단단하게 고정하는 역할 을 하는 시멘트와 철근이라고 할 수 있다

ECM(Extracellular Matrix; 세포외기질)이란?

다세포 동물의 경우 수 많은 세포들이 서로 상호작용을 하면서 생명을 유지해 가는데, 우리 몸의 구조를 지탱해주는 구조 중 하나가 바로 ECM이다. ECM이란 ‘세포 밖의 공 간’이라는 의미인데, 크게 두 가지 역할을 수행하는 것으로 알려져 있다. 첫 번째 역할 은 생명체가 올바른 형태를 유지할 수 있도록 구조적 기반을 마련해주는 것이다. 쉽게 말해서 우리의 몸을 빌딩으로 표현하자면, ECM이란 구조물을 단단하게 고정하는 역할 을 하는 시멘트와 철근이라고 할 수 있다

이를 설명하기 위해서는 ECM(Extracellular Matrix; 세포외기질)이란 개념을 아셔야 하는데...ECM은 "세포 밖의 공간"으로 우리 몸이 올바른 형태를 유지할 수 있는 구조적 기반이 되며 세포 간 신호가 원활하게 오갈 수 있는 일종의 통로 역할을 수행합니다. ECM은 피부 바로 아래(피하)에 존재하고 있으며, 크게 ‘단백질’과 ‘탄수화물’로 구성되어 있습니다.

ECM 구성 단백질은 Fibronectin과 Laminin 등의 Adhesive Protein과 익히 들어보셨을 Collagen(콜라겐)과 Elastin(엘라스틴) 등의 Structural Protein으로 구분되며,

ECM 구성 탄수화물으로는 연골을 형성하는 Chondroitin Sulfate와 Hyaluronic Acid(히알루론산) 등이 있는데.... 이 Hyaluronic Acid(히알루론산)을 타켓으로 한 기술입니다.

즉, ECM은 수 많은 다당류로 구성되어 있는 촘촘한 조직인데...위 기술은 Hyaluronidase(히알루로니다제) 효소를 통해 히알루론산(Hyaluronic Acid) 다당류를 분해하여 약물이 피하로 스며들 수 있는 공간을 만드는 기술인 것입니다. 타겟으로 히알루론산이 선택된 이유는 한번 분해되더라도 빠르게 복구될 수 있는 시간(이하 반감기)이 약 15분으로 짧다는 것인데...참고로 단백질인 콜라겐과 엘라스틴의 반감기는 각각 5년, 70년 정도입니다.

2005년 Halozyme Therapeutics의 "Hylenex" 미 FDA의 최초 승인을 받았는데...코네티컷 대학의 인간 유전자 재조합 Hyaluronidase(rHuPH20) 특허를 공동으로 활용하여 개발한 것으로 2027년 물질특허가 완료될 예정입니다. (셀트리온이 이에 대한 바이오시밀러 기술을 또 만들 수도 있지않을까요?^^)

1936년에는 폐렴구균을 통해 얻었으며 유리체막(hyaloid)의 우론산(uronic acid)이라는

뜻으로 하이알루로닉애씨드라고

최초로 명칭하였습니다.

하이알루로닉애씨드의 어원인 하이알로스는

희랍어에서 유래한 것으로 투명한 ‘유리’를 뜻합니다.