할로자임, 알테오젠 - 히알루로니다제

히알루론산을 분해해 피하조직의 밀도를 낮춤

(피하조직 내에 약이 들어갈 공간을 만들어줌)

셀트리온 - 램시마 sc or 짐펜트라

고농도 제형화 기술

약품을 고농도로 제형화해서 피하조직에 주입

레미케이드는 왜 SC제형을 만들기 어려웠나?

IV제형에 맞춤으로 PK값을 설계하고 약을 만들었기 때문에 히알루론산을 분해해 SC제형으로 주입하더라도 원하는 PK값이 나오지 않아 임상 성공이 어려웠음

[PK 값은 약을 몸에 넣었을 때

어떻게 흡수되고, 얼마나 퍼지고,

얼마나 빨리 사라지는지를 숫자로 표현한 지표

PK = Pharmacokinetics (약동학)]

셀트리온은 위와 같은 사항을 고농도로

제형화해서 PK값을 다르게 재설계 했기 때문에

바이오신약이나 베터로 승인 받을수 있었음

[레미케이드 IV - 높은 Cmax, 8주 간격, 염증을 강하게 눌러버리는 전략]

[램시마SC - Cmax는 낮지만 Ctrough를 높게 유지, TNF-α를 계속 억제]

고농도 제형화 기술은 누구나 다 하는 기술인가?

전혀 아님, 위 기술은 성공해낸 자체가

엄청난 기술력을 가졌다는것을 증명하는 것임.

고농도 제형화 기술에 있어서는 기술 장벽을

가졌다고 볼 수 있음

항체 의약품에서 고농도 제형화를 진행하게

된다면?

1. 항체 농도가 증가할수록 점도 폭증의 문제가 발생하게 됨 (지수 그래프로 증가)

100 mg/mL 이상에서도 엄청나게 점도 조절이 어려운 상황이 발생하는데 램시마SC는 120 mg/mL 이상임

점도가 증가하면 무엇이 문제인가?

1) 주입시간 증가

2) 자가 주입 불가

3) 통증 증가

2. 고농도일수록 단백질 응집과 미세입자 증가,

변성 등의 문제가 발생하게 됨

응집과 변성 발생하면 무엇이 문제인가?

1) 약의 효능 감소

2) 면역원성 증가 (크리티컬한 요인)

고농도 SC 제형화 성공 사례는 아주 극소수

대다수가 히알루로니다제 플랫폼에 의존 중

요약 - 단순한 농축이 아님

물성, 안정성, PK, 제조공정이 전부 바뀌고 달라짐

특허, 노하우, 기술 장벽이 아주 높음

레미케이드 사례에서 보았듯

PK값 설계가 IV제형에 맞춰져 히알루로니다제로

원하는 PK값을 가질 수 없는 바이오 의약품 발생은

언제든 가능하며, 해당 제품은 고농도 제형화를 통하여 SC제형을 만들어야 함

히알루로니다제로 PK값 충족이 어려운 경우 펜 디바이스 신규 설계, 투여 간격 조정등을 통해 SC 임상을 진행해 볼 수 있지만 임상 성공 보장 어려움

[셀트리온 기술의 진짜 강점은 이것]

1. 항체 서열·당쇄 특성 이해

2. 대량 생산 공정 제어

3. 고농도에서도 점도 제어

4. Ctrough 중심 PK 설계

결론

고농도 제형화는 누구나 시도할 수 있지만,

‘램시마SC 수준’으로 성공하는 건

소수만 가능한 고난도 기술이다.